Depresioa Estatu Batuetako buruko osasun arazo ohikoenetako bat da. Gaur egungo ikerketek iradokitzen dute depresioa alderdi genetiko, biologiko, ekologiko eta psikologikoen konbinazio baten ondoriozkoa dela. Depresioa mundu osoko nahaste psikiatriko garrantzitsu bat da, gizartean tentsio ekonomiko eta psikologiko handia duena. Zorionez, depresioa, kasu larrienak ere, trata daitezke. Zenbat eta lehenago hasi tratamendua, orduan eta eraginkorragoa da.

Ondorioz, ordea, diagnostikoa hobetzen lagunduko duten biomarkatzaile sendoen beharra dago gaixotasuna duen paziente bakoitzaren sendagaiak eta/edo botikak aurkitzeko prozesua azkartzeko. Adierazle fisiologiko objektiboak eta periferikoak dira, zeinen presentzia depresioa agertzeko edo izateko probabilitatea iragartzeko, larritasunaren edo sintomatologiaren arabera estratifikatzeko, aurreikusteko eta pronostikoa adierazteko edo interbentzio terapeutikoen erantzuna kontrolatzeko. Hurrengo artikuluaren helburua da hainbat aurkikuntzari buruzko azken ikuspegiak, egungo erronkak eta etorkizuneko aurreikuspenak erakustea. biomarkatzaile depresioari dagokionez eta nola lagun dezaketen hauek diagnostikoa eta tratamendua hobetzen.

Depresioaren biomarkatzaileak: azken ikuspegiak, egungo erronkak eta etorkizuneko aurreikuspenak

Laburpena

Ikerketa ugariek ehunka biomarkatzaile inplikatu dituzte depresioan, baina oraindik ez dute guztiz argitu gaixotasun depresiboan duten rola edo zehaztu zein den anormala zein pazientetan eta informazio biologikoa nola erabil daitekeen diagnostikoa, tratamendua eta pronostikoa hobetzeko. Aurrerapen eza hau neurri batean depresioaren izaerari eta heterogeneotasunari zor zaio, ikerketa-literaturaren heterogeneotasun metodologikoarekin eta potentziala duten biomarkatzaile sorta handiarekin batera, zeinaren adierazpena askotan faktore askoren arabera aldatzen baita. Eskuragarri den literatura berrikusten dugu, eta horrek adierazten du prozesu hanturazko, neurotrofiko eta metabolikoetan parte hartzen duten markatzaileak, baita neurotransmisoreak eta sistema neuroendokrinoaren osagaiak ere, hautagai oso itxaropentsuak direla. Hauek ebaluazio genetiko eta epigenetiko, transkriptomiko eta proteomiko, metabolomiko eta neuroirudi bidez neur daitezke. Ikuspegi berrien eta ikerketa-programa sistematikoen erabilera beharrezkoa da tratamenduaren erantzuna aurreikusteko, tratamendu zehatzetarako pazienteak estratifikatzeko eta esku-hartze berrietarako helburuak garatzeko ala ez eta zeintzuk biomarkatzaileak erabil daitezkeen zehazteko. Depresioaren zama murrizteko itxaropen handia dagoela ondorioztatzen dugu ikerketa bide hauek gehiago garatuz eta hedatuz.

Keywords: aldarte-nahastea, depresio-nahaste handia, hantura, tratamenduaren erantzuna, estratifikazioa, medikuntza pertsonalizatua

Sarrera

Osasun mentalaren eta aldartearen nahasmenduen erronkak

Psikiatriak gaixotasunarekin lotutako beste edozein diagnostiko mediku kategoria baino handiagoa duen arren1, oraindik ere nabarmena da osasun fisikoaren eta psikikoaren artean alor askotan, ikerketaren finantzaketa eta argitalpena barne.2 Osasun mentalak dituen zailtasunen artean falta bat dago. nahaste horien azpian dauden prozesuen ulermen ez osotik eratorritako sailkapen, diagnostiko eta tratamenduaren inguruko adostasuna. Hori oso agerikoa da aldarte-nahasteetan, osasun mentaleko zamarik handiena hartzen duen kategorian.3 Aldarte-nahaste nagusiena, depresio-nahaste handia (MDD), gaixotasun konplexu eta heterogeneoa da, eta pazienteen % 3k izan dezake. Atalak luzatzen eta okerrera egiten dituen tratamenduaren nolabaiteko erresistentzia.60 Aldarte-nahasteetarako, eta osasun mentaleko eremu zabalagoan, tratamenduaren emaitzak hobetuko lirateke ziurrenik diagnostiko-kategorien barruan (eta zeharka) azpimota sendoak eta homogeneoak aurkitzearekin, zeinen bidez tratamenduak. estratifikatu egin liteke. Hori aintzat hartuta, azpimota funtzionalak zedarritzeko ekimen globalak abian dira orain, hala nola, ikerketa-eremuko irizpideak.4 Markatzaile biologikoak buru-nahasteak azpitipifikatzeko lehentasunezko hautagaiak direla planteatu da.5

Depresioaren tratamenduei erantzuna hobetzea

Depresio handirako tratamendu-aukera zabala izan arren, MDD duten pazienteen heren batek bakarrik lortzen du erremisioa, adostasuneko jarraibideen arabera tratamendu antidepresibo optimoa jaso eta neurketan oinarritutako arreta erabiliz gero, eta tratamendu-erantzun tasak behera egiten duela dirudi tratamendu berri bakoitzean. .7 Gainera, tratamenduarekiko erresistentea den depresioa (TRD) narriadura funtzionalaren, hilkortasunaren, erikortasunaren eta errepikapeneko edo kronikoen agerpenarekin lotzen da epe luzera.8,9 Beraz, edozein fase klinikotan tratamenduaren erantzuna hobetzeak onura handiagoak ekarriko lituzke. depresioan emaitza orokorrak. TRDri egotzi zaion zama handia izan arren, arlo honetako ikerketak urriak izan dira. TRD-ren definizioak ez daude estandarizatuak, aurreko saiakerak egin arren4: irizpide batzuek tratamendu-saio bakarra eskatzen dute, %50eko sintoma-puntuazioa murriztea lortzen ez duena (depresioaren larritasunaren neurketa baliozkotu batetik), eta beste batzuek, berriz, erremisio osoa ez lortzea eskatzen dute. edo TRD kontuan hartu beharreko pasarte batean klase ezberdinetako bi antidepresibo behar bezala probatutako gutxienez erantzun eza.4,10 Gainera, tratamendu-erresistentziaren eszenaratzea eta aurreikuspena hobetzen dira larritasunaren eta kronikotasunaren ezaugarri kliniko nagusiak gehituz huts egindako tratamenduen kopuruari. .9,11 Hala ere, definizioaren inkoherentzia honek TRDri buruzko ikerketa-literatura interpretatzea are eta lan konplexuagoa bihurtzen du.

Tratamenduen erantzuna hobetzeko, argi eta garbi lagungarria da erantzun ezaren arrisku-faktore prediktiboak identifikatzea. TRDren iragarle orokor batzuk ezaugarritu dira, besteak beste, aurreko pasarteen ondoren erabateko erremisiorik ez izatea, antsietate komorbilitatea, suizidioa eta depresioaren hasiera goiztiarra, baita nortasuna (bereziki estrabertsio baxua, sari-mendekotasun txikia eta neurotizismo handia) eta faktore genetikoak ere.12 Aurkikuntza hauek depresioaren tratamendu farmakologikorako13 eta psikologikorako14 ebidentzia bereizita sintetizatzen dituzten berrikuspenek berresten dituzte. Antidepresiboek eta kognitibo-jokabide-terapiek eraginkortasun parekoa dute gutxi gorabehera,15 baina ekintza-mekanismo ezberdinengatik erantzunaren iragarle desberdinak izango dituztela espero liteke. Hasierako trauma aspalditik emaitza kliniko kaskarragoak eta tratamenduari emandako erantzunen murrizketarekin erlazionatuta egon den arren,16 zantzu goiztiarrek iradokitzen dute haurtzaroko traumatismoaren historia duten pertsonek terapia psikologikoei baino hobeto erantzun diezaieketela terapia farmakologikoei.17 Hala ere, ziurgabetasuna da nagusi eta pertsonalizazio edo pertsonalizazio gutxi. tratamenduaren estratifikazioa praktika klinikora iritsi da.18

Berrikuspen honek depresioaren tratamenduaren erantzuna hobetzeko tresna kliniko baliagarriak izan daitezkeen biomarkatzaileen erabilgarritasuna onartzen duten ebidentzian oinarritzen da.

Biomarkatzaileak: sistemak eta iturriak

Biomarkatzaileek hainbat esku-hartzeren erantzunaren iragarleak identifikatzeko helburu potentziala eskaintzen dute.19 Orain arteko ebidentziak iradokitzen du sistema hanturazko, neurotransmisoreen, neurotrofiko, neuroendokrino eta metabolikoen jarduera islatzen duten markatzaileak gai izan daitezkeela osasun mental eta fisikoaren ondorioak aurreikusteko gaur egun deprimituta dauden pertsonengan. , baina aurkikuntzen artean koherentzia asko dago.20 Berrikuspen honetan, bost sistema biologiko hauetan zentratzen gara.

Bide molekularrak eta nahaste psikiatrikoetan duten ekarpena oso-osorik ulertzeko, gaur egun garrantzitsua da �maila� biologiko anitz ebaluatzea, jendez �omika� deitzen den ikuspegian.21 1. irudiak desberdinen irudikapena eskaintzen du. bost sistemetako bakoitza ebaluatu daitekeen maila biologikoak, eta ebaluazio horiek egin daitezkeen markatzaileen iturri potentzialak. Hala ere, kontuan izan sistema bakoitza omics maila bakoitzean ikus daitekeen arren, neurketa iturri optimoak maila bakoitzean argi eta garbi aldatzen direla. Esaterako, neuroirudiak garunaren egitura edo funtzioaren zeharkako ebaluaziorako plataforma bat eskaintzen du, odolean proteina-azterketek markatzaileak zuzenean ebaluatzen dituzten bitartean. Transcriptomics22 eta metabolomics23 gero eta ezagunagoak dira, izan daitezkeen markatzaile kopuru handien ebaluazioa eskaintzen baitute, eta Giza Mikrobioma Proiektua mikroorganismo guztiak eta gizakien konposizio genetikoa identifikatzen saiatzen ari da orain.24 Teknologia berriek hauek neurtzeko gaitasuna hobetzen ari dira, iturri osagarrien bidez barne. ; adibidez, kortisolaren moduko hormonak orain ilean edo azazkaletan (zantzu kronikoa emanez) edo izerditan (etengabeko neurketa emanez) azter daitezke25, baita odolean, likido zefalorakizurrean, gernuan eta listuan ere.

Depresioan parte hartzen duten iturri, maila eta sistema ustezko kopurua ikusita, ez da harritzekoa translazio potentziala duten biomarkatzaileen eskala zabala izatea. Bereziki, markatzaileen arteko elkarrekintzak kontuan hartzen direnean, agian nekez da biomarkatzaile bakarrak bakarka aztertzeak praktika klinikoa hobetzeko aurkikuntza emankorrak ematea. Schmidt et al26-ek biomarkatzaile-panelak erabiltzea proposatu zuten eta, ondoren, Brand et al-27-ek MDDren aurretiko ebidentzia kliniko eta preklinikoetan oinarritutako panel zirriborro bat zehaztu zuten, 16 biomarkatzaile-helburu "sendo" identifikatuz, eta horietako bakoitza oso gutxitan markatzaile bakarra da. Substantzia grisaren bolumen murriztua (hipokanpoan, cortex prefrontalean eta ganglio basaletan), ziklo zirkadianoaren aldaketak, hiperkortisolismoa eta hipotalamo-hipofisi-adrenal (HPA) ardatzaren hiperaktibazioa, tiroideo disfuntzioa, dopamina murriztua, noradrenalina edo azido 5-hidroxiindoleazikoaren beste irudikapen batzuk dira. , glutamatoa areagotu, superoxido dismutasa eta lipido peroxidazioa areagotu, adenosina zikliko 3?,5?-monofosfato eta mitogenoz aktibatutako proteina kinasaren bide-jarduera areagotu, proinflamatorio zitokina areagotu, triptofano, kinurenina, intsulina eta polimorfismo genetiko espezifikoen alterazioak. Markatzaile hauek ez dira adostasunez adostu eta hainbat modutara neur litezke; argi dago lan zentratu eta sistematikoak lan itzel horri aurre egin behar diola onura klinikoak frogatzeko.

Berrikuspen honen helburuak

Nahita berrikuspen zabal gisa, artikulu honek depresioan biomarkatzaileen ikerketaren behar orokorrak eta biomarkatzaileek tratamenduen erantzuna hobetzeko benetako translazio potentziala duten zehaztea bilatzen du. Arlo honetako aurkikuntza garrantzitsuenak eta zirraragarrienak eztabaidatzen hasten gara eta irakurlea markatzaile eta konparazio garrantzitsuei buruzko iritzi zehatzagoetara bideratzen dugu. Ebidentziaren argitan aurre egin beharreko egungo erronkak azaltzen ditugu, depresioaren zama murrizteko beharrekin batera. Azkenik, egungo erronkei aurre egiteko ikerketa-bide garrantzitsuei eta praktika klinikoan dituzten ondorioei begiratzen diegu.

Azken ikuspegiak

Depresioa duten pertsonentzat klinikoki erabilgarriak diren biomarkatzaileen bilaketak ikerketa zabala sortu du azken mende erdian. Gehien erabiltzen diren tratamenduak depresioaren monoaminaren teoriatik sortu ziren; gerora, hipotesi neuroendokrinoek arreta handia lortu zuten. Azken urteotan, ikerketarik emankorrenek depresioaren hanturazko hipotesiaren inguruan inguratu dute. Hala ere, berrikuspen-artikulu garrantzitsu ugari bost sistemetan zentratu dira; ikus 1. Taula eta behean biomarkatzaile-sistemetan egindako azken informazioen bildumarako. Maila askotan neurtuta dauden arren, odoletik eratorritako proteinak aztertu dira gehien eta biomarkatzaile iturri bat erosoa, errentagarria eta translazio-potentzialetik hurbilago egon daitekeena beste iturri batzuk baino; horrela, odolean zirkulatzen duten biomarkatzaileei xehetasun gehiago ematen zaie.

Azken berrikuspen sistematiko batean, Jani et al20-ek depresioaren odol periferikoko biomarkatzaileak aztertu zituzten tratamenduaren emaitzekin batera. Sartu ziren 14 ikerketetatik (2013aren hasierara arte bilatuta), 36 biomarkatzaile aztertu ziren, eta horietatik 12 erantzun mental edo fisikoaren indizeen iragarle esanguratsuak ziren gutxienez ikerketa batean. Erantzun ezaren arrisku-faktoreak izan ditzaketenak hanturazko proteinak izan ziren: interleukina (IL)-12p70 baxua, linfozitoen eta monozitoen kopuruaren ratioa; Markatzaile neuroendokrinoak (dexametasona kortisolaren ezabapena, kortisol zirkulazio handia, tiroidearen estimulazio hormona murriztua); neurotransmisoreen markatzaileak (serotonina eta noradrenalina baxua); faktore metabolikoak (dentsitate handiko lipoproteinen kolesterol baxua) eta neurotrofikoak (S100 kaltzioa lotzeko proteina B murriztua). Honetaz gain, beste berrikuspen batzuek biomarkatzaile gehigarrien eta tratamenduaren emaitzen arteko elkarketen berri eman dute.19,28�30 Sistema bakoitzeko balizko markatzaileen deskribapen laburra azaltzen da ondorengo ataletan eta 2. taulan.

Hanturazko aurkikuntzak depresioan

Smith-ek makrofagoen hipotesia azaltzen duen artikulu nagusitik31, ezarritako literatura honek deprimitutako pazienteetan hainbat marka proinflamatorioren maila areagotu egin du, eta horiek asko berrikusi dira.32�37 Hanturazko hamabi proteina ebaluatu dira deprimitutako eta osasuntsuak alderatuz egindako meta-analisietan. populazioak kontrolatzeko.38�43

IL-6 (P<0.001 meta-analisi guztietan; 31 ikerketa barne) eta CRP (P<0.001; 20 ikerketa) depresioan maiz eta fidagarritasunez altxatuta agertzen dira.40 Lehen ikerketetan tumore-nekrosi faktore alfa (TNF?) altua identifikatu zen. (P<0.001)38, baina heterogeneotasun handiak ez zuen hori erabakigarririk egin azken ikerketak (31 ikerketa) kontabilizatzerakoan.40 IL-1? are gehiago lotzen da depresioarekin, meta-analisiek depresioaren maila altuagoak iradokitzen baitituzte (P=0.03),41 maila altuak Europako ikerketetan soilik42 edo kontrolekiko desberdintasunik ez.40 Hala ere, azken artikulu batek IL-rako itzulpen-inplikazio partikularrak iradokitzen ditu. 1?,44 IL-1 altxatuaren eragin oso esanguratsu batek onartzen du. azido erribonukleikoak antidepresiboekiko erantzun txarra aurreikusten du; aurreko beste 45 aurkikuntzak odoletik eratorritako zitokinei dagozkie. Chemokine monocyte chemoattractant protein-1 meta-analisi batean deprimitutako parte-hartzaileen igoerak erakutsi ditu.39 Interleukinak IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 and interferon gamma ez ziren nabarmen desberdinak deprimitutako pazienteen eta kontrolen artean. maila meta-analitikoa, baina hala ere potentziala frogatu dute tratamenduarekin aldatzeari dagokionez: IL-8 depresio larria dutenengan prospektiboki eta zeharkakoan gora egin dela jakinarazi da,46 IL-10 eta interferon gamma-ren aldaketa-eredu desberdinak tratamenduan zehar. erantzun goiztiarren eta erantzun ez dutenen artean gertatu dira,47, IL-4 eta IL-2, berriz, sintomaren erremisioaren arabera murriztu dira.48 Meta-analisietan, tratamenduarekin batera jaitsiera txikiak frogatu dira IL-6, IL-1?, IL-. 10 eta CRP.43,49,50 Gainera, TNF? erantzuten dutenengan tratamenduarekin bakarrik murriztu daiteke, eta markatzaile-indize konposatu batek tratamenduari erantzuten ez dioten pazienteetan hantura areagotu egin daiteke.43 Aipagarria da, hala ere, hanturazko proteinak eta tratamenduaren erantzuna aztertzen duten ia ikerketa guztiek tratamendu farmakologikoko entseguak erabiltzen dituztela. . Horrela, tratamenduan zehar hanturazko alterazio batzuk gutxienez antidepresiboei egotzi zaizkie. Antidepresibo desberdinen hanturazko efektu zehatzak oraindik ez dira finkatu, baina CRP mailak erabiliz ebidentziak iradokitzen du gizabanakoek modu ezberdinean erantzuten dietela oinarrizko hanturan oinarritutako tratamendu espezifikoei: Harley eta lank. psikoterapia), baina nortriptilinaren edo fluoxetinaren erantzun ona; Uher et al51-ek nortriptilinaren aurkikuntza hau errepikatu zuten eta escitalopramaren aurkako efektua identifikatu zuten. Aitzitik, Chang et al52-ek fluoxetina edo venlafaxinaren erantzun goiztiarrengan CRP handiagoa aurkitu zuten erantzun ez zutenek baino. Gainera, TRD eta CRP altua duten pazienteek hobeto erantzun diote TNFri? infliximab antagonista maila normalean daudenak baino.53

Batera, ebidentziak iradokitzen du gorputz-masaren indizea (GMI) eta adina bezalako faktoreak kontrolatzen direnean ere, hanturazko erantzunak aberranteak agertzen direla depresioa duten pazienteen heren batean gutxi gorabehera.55,56 Hantura-sistema, ordea, oso konplexua da, eta sistema honen alderdi desberdinak adierazten dituzten biomarkatzaile ugari daude. Berriki, zitokina eta kimiokina berri gehigarriek depresioaren anomalien frogak eman dituzte. Hauek dira: 1a proteina inhibitzailea makrofagoa, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxina, makrofago granulozitoen kolonia estimulatzen duen faktorea,57 IL-5,58 IL-16,59 IL- 17,60 monozito kimio-erakargarria proteina-4,61 timo eta aktibazio-erregulatutako kimokina,62 eotaxina-3, TNFb,63 interferoia gamma-induzitutako proteina 10,64 serum amiloide A,65 zelula barneko atxikimendu molekula disolbagarria66 eta zelula baskular disolbagarria atxikitzeko molekula.

Hazkunde-faktorearen aurkikuntzak depresioan

Hazkuntza-faktore ez-neurotrofikoek (angiogenesiari dagozkionak, esaterako) izan dezaketen garrantzia kontuan hartuta, biomarkatzaile neurogenikoei erreferentzia egiten diegu hazkuntza-faktoreen definizio zabalagoan.

Garunetik eratorritako faktore neurotrofikoa (BDNF) da horien artean gehien aztertzen dena. Meta-analisi anitzek serumeko BDNF proteinaren atenuazioak erakusten dituzte, eta antidepresiboen tratamenduarekin batera areagotu egiten direla dirudi.68�71 Analisi horietako azkenenek iradokitzen dute BDNF aberrazio horiek nabarmenagoak direla depresio larrienetan dauden pazienteetan, baina antidepresiboak diruditela. proteina honen mailak areagotu egin dira erremisio klinikorik ezean.70 proBDNF BDNF-ren forma heldua baino gutxiago aztertu da, baina badirudi biak desberdinak direla funtzionalki (tirosinaren hartzaile kinasaren B hartzaileetan dituzten eraginei dagokienez) eta azkenaldian. frogak iradokitzen du BDNF heldua depresioan murrizten den arren, proBDNF gehiegi ekoiztu daitekeela.72 Periferikoki ebaluatutako nerbio-hazkunde-faktorea depresioan kontroletan baino baxuagoa dela ere jakinarazi da metaanalisi batean, baina baliteke antidepresiboen tratamenduak ez duela aldatzea. depresio larriagoa duten pazienteetan arintzen da gehien.73 Antzeko aurkikuntzak zelula glialen meta-analisi batean agertu dira.lerrotik eratorritako faktore neurotrofikoa.74

Endotelio baskularreko hazkuntza-faktoreak (VEGF) angiogenesia eta neurogenesia sustatzeko zeregina du VEGF familiako beste kide batzuekin batera (adibidez, VEGF-C, VEGF-D) eta depresioa egiteko itxaropena du. duela gutxi VEGF-ren igoerak adierazi ditu deprimitutako pazienteen odolean kontrolekin alderatuta (75 ikerketetan; P<16).0.001 Hala ere, VEGF baxua identifikatu da TRD76,77n eta maila altuagoek antidepresiboen tratamendurako erantzunik eza iragarri dute.78 Ez da ulertzen. zergatik igoko liratekeen VEGF proteinaren mailak, baina hein batean aktibitate proinflamatorioari eta/edo odol-entzefalo-hesiaren iragazkortasunaren areagotzeari egotz daiteke depresio-egoeretan, likido zerebroespinalean espresio murriztea eragiten dutenak.79 VEGFren eta tratamenduaren erantzunaren arteko erlazioa ez dago argi. ; berriki egindako ikerketa batek ez du aurkitu VEGF edo BDNF serumaren arteko erlaziorik erantzunaren edo depresioaren larritasunarekin, depresioaren tratamenduarekin batera gutxitu arren.80 Intsulina-itxurako hazkuntza-faktorea-81 depresioan areagotu daitekeen funtzio neurogenikoen faktore gehigarria da, eta desoreka bat islatzen du. prozesu neurotrofikoak.1 Oinarrizko fibroblastoen hazkuntza-faktorea (edo FGF-82,83) fibroblastoen hazkuntza-faktorearen familiako kidea da eta deprimituetan kontrol-taldeetan baino handiagoa agertzen da.2 Hala ere, txostenak ez datoz bat; batek aurkitu zuen proteina hori MDDn kontrol osasuntsuak baino txikiagoa zela, baina gehiago murriztu zen antidepresiboen tratamenduarekin batera.84

Depresioan nahikoa aztertu ez diren hazkuntza-faktore gehiago, besteak beste, tirosina kinasa 2 eta fms antzeko tirosina kinasa-1 disolbagarria (sVEGFR-1 ere deitzen zaio), VEGFrekin sinergiaz jarduten dutenak, eta tirosina kinasa errezeptoreak (BDNF lotzen dutenak) arin daitezke. depresioan.86 Plazenta-hazkunde-faktorea ere VEGF familiaren parte da, baina ez da sistematikoki deprimitutako laginetan aztertu gure dakigunez.

Biomarkatzaile metabolikoen aurkikuntzak depresioan

Gaixotasun metabolikoarekin lotutako biomarkatzaile nagusiak hauek dira: leptina, adiponektina, grelina, triglizeridoak, dentsitate handiko lipoproteinak (HDL), glukosa, intsulina eta albumina.87 Horietako askoren eta depresioaren arteko loturak berrikusi dira: leptina88 eta grelina89 depresioan baxuago agertzen dira. periferian dauden kontrolak baino eta antidepresiboen tratamenduarekin edo erremisioarekin batera areagotu daiteke. Intsulinarekiko erresistentzia areagotu egin daiteke depresioan, kopuru txikian bada ere.90 Lipidoen profilak, HDL-kolesterola barne, aldatu egiten dira depresioa duten paziente askotan, gaixotasun fisiko komorbidorik ez dutenengan, nahiz eta harreman hori konplexua den eta gehiago argitu behar den.91 Gainera, Depresioan hipergluzemia92 eta hipoalbuminemia93 berrikuspenetan jakinarazi dira.

Egoera metaboliko orokorren ikerketak gero eta maizagoak dira molekula txikien metabolomika-panelak erabiliz, nahaste psikiatrikoetarako sinadura biokimiko sendo bat aurkitzeko asmoz. Adimen artifizialaren modelizazioa erabiliz egindako azken ikerketa batean, glukosa-lipidoen seinaleztapena handitu den metabolito-multzo batek MDD diagnostiko baten iragarle handia izan zuen,94 aurreko ikerketen laguntzarekin.95

Neurotransmisoreen aurkikuntzak depresioan

Depresioan monoaminei emandako arretak tratamendu nahiko arrakastatsuak eman dituen arren, ez da neurotransmisore markatzaile sendorik identifikatu antidepresiboen monoaminen helburuen selektibitatean oinarritutako tratamendua optimizatzeko. Azken lanek serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A hartzailea depresioaren diagnostiko zein pronostikorako garrantzitsua izan daitekeela adierazten dute, teknika genetiko eta irudigintza berrien zain.96 Badaude 5-hidroxitriptamina helburu duten tratamendu potentzial berriak; adibidez, 5-hidroxitriptofanoaren askapen moteleko administrazioa erabiliz.97 Dopaminaren transmisioa areagotzeak beste neurotransmisore batzuekin elkarreragin egiten du emaitza kognitiboak hobetzeko, hala nola erabakiak hartzea eta motibazioa.98 Era berean, glutamatoa, noradrenalina, histamina eta serotonina neurotransmisoreak elkarreragin eta aktibatu daitezke. depresioarekin lotutako estresaren erantzun baten parte gisa; honek 5-hidroxitriptaminaren produkzioa murriztu dezake "uholdeen" bidez. Azken berrikuspen batek teoria hau ezartzen du eta iradokitzen du TRDn, hau alderantzikatu (eta 5-HTa berreskuratu) neurotransmisore anitz zuzendutako tratamendu multimodalaren bidez.99 Interesgarria da serotoninaren igoerak ez direla beti antidepresiboen onura terapeutikoekin batera gertatzen.100 Hala ere. , 3-metoxi-4-hidroxifenilglikola, noradrenalina edo azido homobanilikoa, dopamina bezalako neurotransmisoreen metabolitoak askotan depresioa murriztearekin batera areagotu egin dira antidepresiboen tratamenduarekin101,102 edo metabolito horien maila baxuek erantzun hobea iragartzen dutela. ISRS tratamendua.102,103

Aurkikuntza neuroendokrinoak depresioan

Kortisola da depresioan aztertu den HPA ardatzeko biomarkatzaile ohikoena. Berrikuspen ugari HPAren jardueraren hainbat ebaluaziotan zentratu dira; orokorrean, hauek iradokitzen dute depresioa hiperkortisolemiarekin lotzen dela eta kortisolaren esnatzearen erantzuna sarritan arintzen dela. izu-nahaste gisa.104,105 Gainera, bereziki, kortisol maila altuek tratamendu psikologiko106 eta antidepresiboen107 erantzun eskasagoa iragar dezake. Historikoki, tratamendu prospektiboaren erantzunaren markatzaile neuroendokrinorik itxaropentsuena dexametasona kentzeko proba izan da, non dexametasonaren administrazioaren ondoren kortisolaren eza ezabatzea ondorengo erremisiorako probabilitate txikiagoarekin lotzen den. Hala ere, fenomeno hau ez da nahikoa sendotzat jo aplikazio klinikorako. Erlazionatutako markatzaileak kortikotrofina askatzen duen hormona eta adrenokortikotropina hormona eta baita vasopresina ere depresioan gehiegi ekoizten direla eta dehidroepiandrosterona arintzen dela ikusten da; kortisolaren eta dehidroepiandrosteronaren arteko proportzioa igo egin daiteke TRDn markatzaile nahiko egonkor gisa, erremisioaren ondoren irauten duena.108 Hormona neuroendokrinoaren disfuntzioak depresioarekin lotuta egon dira aspalditik, eta hipotiroidismoak ere kausa-funtzioa izan dezake depresioaren aldartean.109 Gainera, tiroideoaren erantzunak izan ditzake. depresioaren tratamendu arrakastatsuarekin normalizatu.110

Aurrekoaren barruan, garrantzitsua da sistemaren seinaleztapen-bideak ere kontuan hartzea, hala nola, glukogeno sintasa kinasa-3, mitogenoz aktibatutako proteina kinasa eta adenosina 3?,5?-monofosfato ziklikoa, plastikotasun sinaptikoan parte hartzen dutenak112 eta antidepresiboek aldatuta113. Batez ere sistema biologikoak hartzen dituzten biomarkatzaile potentzialak neuroirudiak edo genetika erabiliz neurtzen dira. Deprimitu gabeko eta deprimitutako populazioen arteko desberdintasun genomiko sendo eta esanguratsuen faltari erantzunez,114 ikuspegi genetiko berritzaileak, hala nola puntuazio poligenikoak115 edo telomeroen luzera116,117 baliagarriagoak izan daitezke. Ospea lortzen ari diren biomarkatzaile gehigarriak ziklo zirkadianoak edo iturri desberdinak erabiltzen dituzten biomarkatzaile kronobiologikoak aztertzen ari dira. Aktigrafiak loaren eta esnatzearen eta atsedenaren ebaluazio objektiboa eskain dezake azelerometro baten bidez, eta gailu aktigrafikoek gero eta gehiago neur ditzakete argiaren esposizioa bezalako faktore gehigarriak. Hau pazienteen txosten subjektiboak baino erabilgarriagoa izan daiteke detektatzeko eta tratamenduaren erantzunaren iragarle berriak eman ditzake.118 Translazio erabilerarako itxaropentsuenak zein biomarkatzaile diren galdera zaila da, eta jarraian hedatzen dena.

Egungo Erronkak

Berrikusitako bost sistema neurobiologiko hauetako bakoitzarentzat, ebidentziak antzeko kontakizun bati jarraitzen dio: badaude biomarkatzaile asko depresioarekin lotuta daudenak. Markatzaile hauek maiz erlazionatzen dira modu konplexuan, modelatzeko zaila den moduan. Ebidentzia ez dago koherentea, eta litekeena da batzuk beste faktore batzuen epifenomenoak izatea eta batzuk gaixoen azpimultzo batean soilik izatea. Litekeena da biomarkatzaileak baliagarriak izatea hainbat bideren bidez (adibidez, tratamenduari ondorengo erantzuna aurreikusten dutenak, tratamendu espezifikoak eraginkorragoak izateko probabilitate handiagoa dutela adierazten dutenak edo hobekuntza klinikoak kontuan hartu gabe esku-hartzeekin aldatzen direnak). Metodo berriak behar dira populazio psikiatrikoetan ebaluazio biologikoen koherentzia eta aplikagarritasun klinikoa maximizatzeko.

Biomarkatzaileen aldakortasuna

Biomarkatzaileen aldakuntza denboran eta egoeretan zehar mota batzuei dagokie (adibidez, proteomika) beste batzuei (genomika) baino. Askorentzat arau estandarizatuak ez dira existitzen edo ez dira oso onartuak izan. Izan ere, ingurumen-faktoreek markatzaileetan duten eragina sarritan konposizio genetikoaren eta pertsonen arteko beste desberdintasun fisiologiko batzuen araberakoa da, guztiak kontuan hartu ezin daitezkeenak. Horrek biomarkatzaileen jardueraren ebaluazioa eta anomalia biologikoak identifikatzea zaila egiten du interpretatzea. Biomarkatzaile potentzialen kopurua dela eta, asko ez dira neurtu zabal edo panel oso batean beste markatzaile garrantzitsu batzuekin batera.

Faktore askok sistema biologikoetan proteina-mailak aldatzen dituztela jakinarazi dute nahaste afektiboen pazienteetan. Ikerketarekin lotutako faktoreekin batera, hala nola, iraupena eta biltegiratze-baldintzak (konposatu batzuen degradazioa eragin dezaketenak), hauek dira eguneko ordua neurtuta, etnia, ariketa,119 dieta (adibidez, mikrobiomaren jarduera, batez ere odol-biomarkatzaileen azterketa gehienek egiten badute). ez dute barau-laginrik behar),120 erretzea eta substantzia-kontsumoa121, baita osasun-faktoreak ere (hala nola, hanturazko, kardiobaskularreko edo bestelako gaixotasun fisiko komorbidoak). Esaterako, deprimitu gabeko baina bestela osasuntsu dauden pertsonengan hantura areagotua ikusten den arren, depresioa ez duten taldeekin alderatuta, depresioa edo gaixotasunik ez dutenek baino zitokina-maila are handiagoak izan ohi dituzte immuno-adierazpen komorbidoa duten gizabanako deprimituek.122 Biomarkatzaileen, depresioaren eta tratamenduaren erantzunen arteko erlazioan izan daitekeen inplikazioa azpian azaltzen da.

Estresa. Erantzun endokrinoek zein immunitateek estresari erantzuteko eginkizun ezagunak dituzte (fisiologikoa edo psikologikoa), eta lagin biologikoak biltzeko garaian oso gutxitan neurtzen da ikerketetan faktore honen aldakortasuna, nahiz eta egungo faktoreak areagotu dezakeen gizabanakoen artean. depresio-sintomak. Estres psikologiko akutuek zein kronikoek erronka immunologiko gisa jokatzen dute, hanturazko erantzunak areagotuz epe laburrean eta luzeagoan.123,124 Aurkikuntza hau hasierako estresaren esperientziara hedatzen da, zeina helduen hanturazko igoerekin erlazionatuta dagoen estresaren arabera bizitako estresarekiko independenteak diren. Heldu bat.125,126 Haurtzaroko esperientzia traumatikoan, hantura areagotua gaur egun deprimituta zeuden haurrengan bakarrik jakinarazi da.127 Aitzitik, depresioa duten pertsonek eta haurtzaroko traumatismo-aurrekariek kortisolaren erantzunak moteldu izan ditzakete estresari, depresioa eta depresioa dutenen aldean. bizitza goiztiarreko traumarik ez.128 Estresak eragindako HPA ardatzaren alterazioak funtzio kognitiboarekin erlazionatuta agertzen dira129, baita depresioaren azpimotarekin edo HPArekin erlazionatutako geneen aldakuntzarekin ere.130 Estresak epe laburrerako eta luzerako eragin kaltegarriak ditu neurogenesian131 eta beste neuronetan. mekanismoak.132 Ez dago argi nola haurtzaroko traumak markatzaile biologikoei eragiten dien heldu deprimituan. s, baina baliteke hasierako estresak pertsona batzuk psikologikoki eta/edo biologikoki areagotzen diren helduaroan estres-erreakzioak jasateko joera izatea.

Funtzionamendu kognitiboa. Disfuntzio neurokognitiboak sarritan gertatzen dira nahaste afektiboak dituzten pertsonengan, baita sendagairik gabeko MDDetan ere.133 Defizit kognitiboak tratamenduaren erresistentziarekin batera metatuta agertzen dira.134 Neurobiologikoki, HPA ardatzak129 eta sistema neurotrofiko135 litekeena da harreman horretan funtsezko zeregina izatea. Noradrenalina eta dopamina neurotransmisoreak garrantzitsuak dira ziurrenik ikaskuntza eta memoria bezalako prozesu kognitiboetarako.136 Hantura-erantzun altuak gainbehera kognitiboarekin lotuta egon dira, eta, ziurrenik, funtzionamendu kognitiboan eragina izango dute depresio-pasarteetan,137 eta erremisioan, hainbat mekanismoren bidez.138 Izan ere, Krogh et al139ek proposatu zuten CRP-a errendimendu kognitiboarekin erlazionatuago dagoela depresioaren oinarrizko sintomekin baino.

Adina, generoa eta GMI. Gizonen eta emakumeen arteko desberdintasun biologikoen eza edo presentzia eta norabidea bereziki aldakorra izan da orain arteko ebidentzian. Gizonen eta emakumeen arteko hormona neuroendokrinoaren aldakuntzak depresioaren suszeptibilitatearekin elkarreragiten du.140 Hantura-ikerketen berrikuspen batek jakinarazi zuen adina eta sexua kontrolatzeak ez zuela eraginik pazientearen kontroleko zitokinetan hanturazko zitokinen arteko desberdintasunak (nahiz eta IL-6 eta depresioaren arteko lotura murriztu egin zen adina handitu ahala, hau da, hantura, oro har, adinarekin areagotu egiten dela dioten teoriekin).41,141 Pazienteen eta kontrolen arteko VEGF desberdintasunak handiagoak dira lagin gazteagoak ebaluatzen dituzten ikerketetan, generoak, GMI eta faktore klinikoek ez zuten konparazio horietan eragin meta-analitiko mailan.77 Hala ere, hanturaren eta depresioaren aurreko azterketetan GMIaren doikuntza ezak talde horien artean jakinarazitako alde oso esanguratsuak nahasten dituela dirudi.41 Gantz-ehun handituak behin betiko frogatu du zitokinen ekoizpena estimulatzen duela, baita markatzaile metabolikoekin estu lotuta dagoela.142 Botika psikotropikoak direlako. wei-rekin lotuta egon daiteke ght irabazia eta GMI handiagoa, eta hauek depresioaren tratamenduaren erresistentziarekin lotu dira, hau aztertzeko eremu garrantzitsua da.

Medikazio. Depresioaren biomarkatzaileen ikerketa askok (zeharkako eta luzetarako) oinarrizko aleak bildu dituzte medikuntzarik gabeko parte-hartzaileengan heterogeneotasuna murrizteko. Hala ere, ebaluazio horietako asko botikak garbitzeko aldi baten ondoren egiten dira, eta horrek fisiologian hondar-aldaketen nahaste-faktore esanguratsua uzten du, hanturan eragin desberdinak izan ditzaketen tratamendu sorta zabalak areagotuta. Zenbait ikerketek psikotropikoak baztertu dituzte, baina ez beste botika batzuen erabilera: bereziki, ahozko pilula antisorgailuak maiz onartzen dira ikerketetan parte hartzen dutenetan eta ez da kontrolatzen analisietan, azkenaldian hormona eta zitokina maila areagotzen duela adierazi dena.143,144 Hainbat ikerketek adierazten dute antidepresiboa dela. sendagaiek hanturazko erantzunean,34,43,49,145-147 HPA ardatzean,108 neurotransmisorean,148 eta jarduera neurotrofikoan149 eragiten dute. Hala ere, depresioaren tratamendu potentzial ugariek propietate farmakologiko desberdinak eta konplexuak dituzte, tratamendu aukera ezberdinen efektu biologiko diskretuak egon daitezkeela iradokitzen duten datuek onartzen duten. Teorizatu da, monoamineko efektuez gain, serotonina helburu duten sendagai espezifikoek (hau da, ISRS) litekeena dela hanturako Th2 aldaketetara bideratzea, eta antidepresibo noradrenergikoek (adibidez, SNRIak) Th1 aldaketa eragiten dutela.150 Oraindik ez da posible botika indibidual edo konbinatuen ondorioak zehaztea biomarkatzaileetan. Litekeena da tratamenduaren iraupena (entsegu gutxik epe luzerako botiken erabilera ebaluatzen duten), laginaren heterogeneotasuna eta parte-hartzaileak tratamenduaren erantzunaren arabera estratifikatzea beste faktore batzuen bitartez.

Heterogeneotasuna

Metodologikoa. Goian aipatu bezala, parte-hartzaileek zein tratamendu (eta konbinazio) hartzen ari diren eta aurretik hartu dituzten desberdintasunak (ikasketen artean eta azterketen barnean) heterogeneotasuna sartzera behartuta daude ikerketaren aurkikuntzetan, bereziki biomarkatzaileen ikerketan. Honetaz gain, beste diseinu eta laginaren ezaugarri asko aldatzen dira ikerketetan zehar, eta horrela aurkikuntzak interpretatzeko eta egozteko zailtasunak areagotu egiten dira. Horien artean, biomarkatzaileak neurtzeko parametroak (adibidez, saiakuntza-kitak) eta depresioan markatzaileak jaso, gorde, prozesatu eta aztertzeko metodoak daude. Hiles et al141ek hanturari buruzko literaturan koherentzia-iturri batzuk aztertu zituzten eta aurkitu zuten depresioaren diagnostikoaren, GMIaren eta komorbidoen gaixotasunen zehaztasuna kontutan hartzeko garrantzitsuena depresioaren eta deprimitutako taldeen arteko hantura periferikoa ebaluatzeko.

Klinikoa. Populazio deprimituen heterogeneotasun zabala ondo dokumentatuta dago151 eta ekarpen kritikoa da ikerketa-literaturako aurkikuntzak kontrastean. Litekeena da diagnostikoen barruan ere profil biologiko anormalak denboran egonkorrak ez diren gizabanakoen azpimultzoetara mugatzea. Depresioa jasaten duten pertsonen azpitalde kohesionatuak faktore psikologiko eta biologikoen konbinazioaren bidez identifika daitezke. Jarraian, azpitaldeak aztertzeko potentziala azaltzen dugu biomarkatzaileen aldakortasunak eta heterogeneotasunak planteatzen dituen erronkei erantzuteko.

Depresioaren barruan azpimotak

Orain arte, depresioaren pasarteen edo nahasteen barneko azpitalde homogeneorik ez da gai izan pazienteak modu fidagarri batean bereizteko sintomen aurkezpenaren edo tratamenduaren erantzunaren arabera.152. Azpitalde bat egoteak, zeinetan aberrazio biologikoak nabarmenagoak diren, aurreko ikerketen eta aurreko ikerketen arteko heterogeneotasuna azaltzen lagunduko luke. tratamendu estratifikaturako bidea kataliza dezake. Kunugi et al153ek lau azpimota potentzial multzo bat proposatu dute depresioan klinikoki garrantzitsuak diren azpimotak erakusten dituzten sistema neurobiologiko ezberdinen eginkizunean oinarrituta: depresio malenkolikoa duten hiperkortisolismoa dutenak, edo azpimota atipikoa islatzen duen hipokortisolismoa, dopaminarekin erlazionatutako pazienteen azpimultzo bat. anhedonia nabarmen agertzen da (eta ondo erantzun diezaioke, adibidez, aripiprazolari) eta hantura handia duen hanturazko azpimota batekin. Hanturari buruzko artikulu askok depresioaren barruan "hanturazko azpimota" baten existentziaren kasua zehaztu dute.55,56,154,155 Hantura altxatuaren korrelazio klinikoak oraindik zehaztu gabe daude eta saiakera zuzen gutxi egin dira kohorte hau zein parte-hartzaile izan daitezkeen ezagutzeko. Depresio atipikoa duten pertsonek azpimota malenkolikoak baino hantura-maila handiagoak izan ditzaketela proposatu da,156 hori agian ez dator bat HPA ardatzari buruzko aurkikuntzekin depresio malenkoliko eta atipikoetan. TRD37 edo sintoma somatiko nabarmenak dituen depresioa157 ere hanturazko azpimota potentzial gisa planteatu da, baina neurobegetatiboak (loa, gosea, libido galera), aldartea (aldarte baxua, suizidioa eta suminkortasuna barne) eta sintoma kognitiboak (alborapen afektiboa eta errua barne)158. profil biologikoekin lotuta agertzen dira. Hanturazko azpimota baterako hautagai potentzial gehiago gaixotasunaren portaeraren antzeko sintomak159,160 edo sindrome metaboliko baten esperientzia dakar.

(Hipo)maniarako joerak biologikoki bereiz ditzake depresioa pairatzen duten pazienteen artean. Gaur egun ebidentziak iradokitzen du gaixotasun bipolarrak aldarte-nahasteen talde anitzeko multzoa direla, nahaste subsinddromo bipolarra lehen aitortzen zena baino nagusiagoa dela.161. Diagnostikoa zuzentzeko batez besteko denbora hamarkada bat baino gehiago izaten da maiz162 eta atzerapen horrek gaixotasun orokorraren larritasun eta kostu handiagoa eragiten du.163 Nahaste bipolarra duten paziente gehienek hasiera batean depresio-pasarte bat edo gehiagorekin eta depresio unipolarra izanik diagnostiko okerrik ohikoena izanik, Depresio unipolarra eta bipolarra desberdindu dezaketen faktoreek ondorio handiak dituzte.164 Espektro bipolarren nahasteak ziurrenik ez dira detektatu aurreko MDD biomarkatzaileen ikerketetan, eta ebidentzia gutxi batzuek HPA ardatzaren jardueraren109 edo hantura165,166 bipolarren eta unipolarren artean bereiztea adierazi dute. essioa. Hala ere, konparaketa hauek urriak dira, lagin-tamaina txikiak dituzte, joera-efektu esanguratsuak identifikatu dituzte edo diagnostikoan ondo bereizten ez diren populazioak erreklutatu dituzte. Ikerketa hauek ere ez dute aztertzen harreman horietan tratamenduaren erantzunak duen eginkizuna.

Bi nahaste bipolarrak167 eta tratamenduarekiko erresistentzia168 ez dira konstruktu dikotomikoak eta continuetan daude, eta horrek azpimotak identifikatzeko erronka areagotzen du. Azpitipografiaz gain, nabarmentzekoa da depresioan ikusitako anomalia biologiko asko antzera aurkitzen direla beste diagnostiko batzuk dituzten pazienteetan. Beraz, azterketa transdiagnostikoak ere garrantzitsuak dira.

Biomarkatzaileak neurtzeko erronkak

Biomarkatzaileen hautaketa. Baliagarriak izan daitezkeen biomarkatzaile kopuru handiak psikobiologiarentzat erronka bat dakar zein markatzaile zein modutan eta norentzat inplikatuta dauden zehazteko. Erronka areagotzeko, biomarkatzaile horietako gutxi batzuk izan dira depresioan ikerketa nahikoa egin, eta gehienentzat, populazio osasuntsu eta klinikoetan duten zeregin zehatza ez da ondo ulertzen. Hala ere, hainbat saiakera egin dira etorkizun handiko biomarkatzaile panelak proposatzeko. Brand et al-ek potentzial handia duten 16 markatzaile-multzoez gain,27 Lopresti et al-ek tratamenduaren erantzuna hobetzeko ahalmena duten estres oxidatiboko markatzaile multzo zabal bat zehazten du. sistema biologikoak (BDNF, kortisol, TNF? II motako hartzaile disolbagarria, alfa28 antitripsina, CIII apolipoproteina, epidermiko hazkuntza-faktorea, mieloperoxidasa, prolaktina eta errestina) MDDrekin baliozkotzeko eta erreplikatzeko laginetan. Behin konbinatuta, maila hauen neurketa konposatu batek MDD eta kontrol-taldeak %1�%80eko zehaztasunarekin bereizteko gai izan ziren.90 Hauek ere eremu honetako hautagai potentzial guztiak ez estaltzea proposatzen dugu; ikus 169. taula depresioa izateko potentziala duten biomarkatzaileen zedarrikapen zehatza lortzeko, ebidentzia-oinarria dutenak eta markatzaile berri itxaropentsuak biltzen dituena.

Teknologia. Aurrerapen teknologikoak direla eta, orain posible da (hain zuzen ere, komenigarria) biomarkatzaile sorta handi bat aldi berean neurtzea orain arte baino kostu txikiagoarekin eta sentsibilitate handiagoarekin. Gaur egun, konposatu ugari neurtzeko gaitasun hori datuak modu eraginkorrean aztertzeko eta interpretatzeko dugun gaitasunaren aurretik dago,170 biomarkatzaile-matrizeen eta markatzaile berrien gorakadarekin jarraituko du, hala nola metabolomikarekin. Hau da, neurri handi batean, markatzaileen eginkizun zehatzak eta elkarrekiko harremanak ez direlako ulertzen, eta erlazionatutako markatzaileak maila biologiko ezberdinetan (adibidez, genetikoa, transkripzioa, proteina) nola lotzen diren ulertzen ez duelako. Ikuspegi eta estandar analitiko berriak erabiliz datu handiek lagunduko dute horri aurre egiten, eta metodologia berriak proposatzen ari dira; adibide bat fluxuan oinarritutako analisian oinarritutako ikuspegi estatistiko baten garapena da, sareen arteko erreakzioetan oinarritutako markatzaile metaboliko potentzial berriak ezagutzeko eta geneen adierazpena metabolitoen datuekin integratzeko.171 Dagoeneko ikaskuntza automatikoko teknikak aplikatzen ari dira eta biomarkatzaileak erabiltzen dituzten ereduekin lagunduko dute. datu handiak dituzten ikerketetan tratamenduaren emaitzak aurreikusteko datuak.172

Biomarkatzaileak agregatzea. Biomarkatzaile sorta bat aldi berean aztertzea sistema edo sare biologikoen sare konplexuan ikuspuntu zehatzagoa eman dezaketen marka isolatuak ikuskatzeko alternatiba bat da.26 Era berean, literatura honetan orain arteko ebidentzia kontrastatuak bereizten laguntzea (batez ere, biomarkatzaileen sareak). eta elkarrekintzak ondo ulertzen dira), biomarkatzaileen datuak batu edo indexatu daitezke. Erronka bat hau burutzeko metodo egokiena identifikatzea da, eta baliteke teknologian hobekuntzak eta/edo teknika analitiko berriak behar izatea (ikus �Big data� atala). Historikoki, bi biomarkatzaile ezberdinen arteko erlazioek aurkikuntza interesgarriak eman dituzte.109,173 Saiakera gutxi egin dira biomarkatzaileen datuak eskala handiago batean batzeko, esaterako, hanturazko zitokina-sareen osagai nagusien analisia erabiltzen dutenak.174 Metaanalisi batean, hanturazko zitokinak izan dira. azterketa bakoitzerako efektu bakarreko tamaina puntuazio batean bihurtu zen, eta, oro har, hantura nabarmen handiagoa erakutsi zuen antidepresiboen tratamenduaren aurretik, anbulatorioko azterketetan geroko erantzunik eza iragartzen zuen. Biomarkatzaile konposatuen panelak etorkizuneko ikerketetarako erronka eta aukera dira tratamenduaren emaitzak hobetzeko aplikatu daitezkeen aurkikuntza esanguratsuak eta fidagarriak identifikatzeko.43 Papakostas et al-ek egindako ikerketa batek ikuspegi alternatibo bat hartu zuen, serum biomarkatzaile heterogeneoen panel bat hautatuz (hanturazkoak, HPA ardatza eta sistema metabolikoak) aurreko ikerketa batean deprimitutako eta kontroleko gizabanakoen artean desberdinak zirela adierazi zuten eta horiek arrisku puntuazio batean konposatu zituzten, bi lagin independentetan eta %80ko sentikortasun eta espezifikotasun > kontrol talde batean ezberdintzen ziren.169

Big datuak. Seguruenik, datu handiak erabiltzea beharrezkoa da heterogeneotasunari, biomarkatzaileen aldakortasunari, markatzaile optimoak identifikatzeko eta depresioaren ikerketa aplikatu eta translazionalera ekartzeko uneko erronkei aurre egiteko. Hala ere, goian adierazi bezala, horrek erronka teknologiko eta zientifikoak dakartza.175 Osasun zientziak duela gutxi hasi dira big data analitika erabiltzen, enpresa-sektorean baino hamarkada bat beranduago. Hala ere, iSPOT-D152 bezalako ikerketak eta Psikiatriko Genetika Partzuergoa176 bezalako partzuergoak aurrera egiten ari dira psikiatriako mekanismo biologikoen ulermenarekin. Ikaskuntza automatikoko algoritmoak, oso ikerketa gutxitan, depresioaren biomarkatzaileei aplikatzen hasi dira: azken ikerketa batek 5,000 biomarkatzailetako 250 parte-hartzaileen datuak batu zituen; datuak hainbat egozpenaren ondoren, ikaskuntza automatikoa bultzatutako erregresio bat egin zen, 21 biomarkatzaile potentzialak adieraziz. Erregresio-analisi gehiago egin ondoren, hiru biomarkatzaile aukeratu ziren depresio-sintomekin (globulu gorrien tamaina oso aldakorra, glukosa serikoa eta bilirrubina-maila) gehien lotzen zirenak. Egileek ondorioztatu dute datu handiak modu eraginkorrean erabil daitezkeela hipotesiak sortzeko.177 Biomarkatzaileen fenotipaketa proiektu handiagoak abian dira orain eta depresioaren neurobiologiaren etorkizunera bidean aurrera egiten lagunduko dute.

Etorkizuneko Prospekzioak

Biomarkatzaileen panelaren identifikazioa

Orain arteko literaturako aurkikuntzak eskala handiko ikerketetan errepikatu behar dira. Hori bereziki egia da biomarkatzaile berrientzat, hala nola kimiokina-timoa eta aktibazio-erregulatutako kimiokina eta hazkuntza-faktorearen tirosina kinasa 2, zeinak, dakigunez, klinikoki deprimitutako eta osasuntsuko kontrol-laginetan ikertu ez direnak. Big Data azterketek biomarkatzaile-panel integralak aztertu behar dituzte eta analisi-teknika sofistikatuak erabili behar dituzte markatzaileen eta populazio klinikoetan eta ez-klinikoetan aldatzen dituzten faktoreen arteko erlazioak guztiz ziurtatzeko. Gainera, osagai nagusien analisiaren eskala handiko erreplikek biomarkatzaile talde oso korrelazionatuak ezar ditzakete eta psikiatria biologikoan "konpositeen" erabileraren berri eman dezakete, etorkizuneko aurkikuntzen homogeneotasuna areagotu dezaketenak.

Azpitipo homogeneoen aurkikuntza

Biomarkatzaileen hautaketari dagokionez, ikerketak inplikatu ditzaketen bide potentzial desberdinetarako panel anitz behar izan daitezke. Batera hartuta, egungo ebidentziak adierazten du biomarkatzaileen profilak ziur, baina erabat aldatuta daudela, gaur egun depresioa jasaten duten gizabanakoen azpipopulazio batean. Hau diagnostiko kategorien barruan edo artean ezarri daiteke, eta horrek literatura honetan ikus daitezkeen aurkikuntzen inkoherentziaren bat suposatuko luke. Azpitalde biologiko bat (edo azpitaldeak) kuantifikatzea depresioan biomarkatzaileen sareko panelen kluster analisi handi batek erraztu dezake eraginkorrenean. Horrek populazioaren barneko aldakortasuna irudikatuko luke; Ezkutuko klase-analisiek ezaugarri kliniko desberdinak erakutsi ditzakete, adibidez, hanturan oinarrituta.

Tratamendu espezifikoak hanturan eta erantzunean

Depresioari aurre egiteko normalean agindutako tratamendu guztiak beren efektu biologiko espezifikoen arabera ebaluatu behar dira, tratamendu-proben eraginkortasuna ere kontuan hartuta. Horri esker, biomarkatzaileei eta sintomen aurkezpenei dagozkien konstrukzioak antidepresibo-tratamendu ezberdinen emaitzak modu pertsonalizatuagoan aurreikusteko aukera izan daiteke, eta depresio unipolarraren eta bipolarren testuinguruan posible izan daiteke. Baliteke hau baliagarria izango da balizko tratamendu berrietarako eta baita gaur egun adierazitako tratamenduetarako ere.

Tratamenduaren Erantzunaren prospektiba zehaztea

Litekeena da aurreko teknikak erabiltzeak tratamenduaren erresistentzia prospektiboki aurreikusteko gaitasuna hobetzea. Tratamendu-erantzunaren neurri benetakoago eta iraunkorragoak (adibidez, epe luzerako) lagundu dezakete horretan. Pazientearen ongizatearen baliozko beste neurri batzuen ebaluazioak (adibidez, bizi-kalitatea eta eguneroko funtzionamendua) tratamenduaren emaitzen ebaluazio osoago bat eman dezake, biomarkatzaileekin estuago lotu daitekeena. Jarduera biologikoak bakarrik tratamenduari erantzuten diotenak eta erantzun ez dutenei bereizteko gai ez diren arren, aldagai psikosozialak edo demografikoak dituzten biomarkatzaileen neurketa aldiberekoa biomarkatzaileen informazioarekin integra daiteke tratamendu nahikoa ez izateko eredu iragarle bat garatzeko. Eredu fidagarri bat garatzen bada erantzuna iragartzeko (populazio deprimituarentzat edo azpipopulazio baterako) eta atzera begirako baliozkotzen bada, translazio-diseinu batek bere aplikagarritasuna ezar dezake entsegu kontrolatu handi batean.

Tratamendu estratifikaturantz

Gaur egun, depresioa duten pazienteak ez dira sistematikoki esku-hartze programa optimizatu bat jasotzera bideratzen. Balioztatzen bada, saiakuntza-diseinu estratifikatu bat erabil liteke eredu bat probatzeko erantzunik eza iragartzeko eta/edo paziente bat non probatu behar den arreta-eredu mailakatu batean zehazteko. Hau baliagarria izan daiteke tratamendu normalizatuetan zein naturalistan, esku-hartze mota desberdinetan. Azken finean, klinikoki bideragarria den eredu bat garatu liteke pertsonei tratamendu egokiena eskaintzeko, depresio erregogorraren garapena izan dezaketenak aintzat hartzeko eta paziente horiei arreta eta jarraipen hobeak emateko. Tratamendu-erresistentzia izateko arriskuan dauden pazienteei aldi berean terapia psikologiko eta farmakologikoa edo konbinazio farmakoterapia preskriba diezaiekete. Adibide espekulatibo gisa, zitokinen igoera proinflamatoriorik ez duten parte-hartzaileek terapia psikologikoa jaso beharrean terapia farmakologikoa jaso dezaketela, hantura bereziki handia duten pazienteen azpimultzo batek tratamendu estandarra areagotzeko hanturaren aurkako agente bat jaso dezake. Estratifikazioaren antzera, etorkizunean tratamendu pertsonalizatuak aukeratzeko estrategiak posible izan daitezke. Adibidez, deprimitutako pertsona jakin batek TNF nabarmen altua izan dezake? maila, baina ez beste anomalia biologikorik, eta epe laburreko tratamendua TNF batekin onuragarria izan daiteke? antagonista.54 Tratamendu pertsonalizatuak tratamenduan zehar biomarkatzaileen adierazpena monitorizatzea ere ekar dezake, esku-hartze posibleen aldaketen berri emateko, behar den terapia jarraitzeko iraupena edo berrezarren marka goiztiarrak detektatzeko.

Tratamendu-helburu berriak

Depresioarentzat eraginkorrak izan daitezkeen tratamendu potentzial ugari daude, behar bezala aztertu ez direnak, besteak beste, beste diziplina mediko batzuen esku-hartze berriak edo berregokituak. Helburu ezagunenetako batzuk hanturaren aurkako sendagaietan izan dira, hala nola celecoxib (eta beste ziklooxigenasa-2 inhibitzaile batzuk), TNF? etanercept eta infliximab antagonistak, minoziklina edo aspirina. Hauek itxaropentsuak dirudite.178 Glukokortikoideen aurkako konposatuak, ketoconazol179 eta metirapona barne,180 ikertu dira depresioarako, baina biek albo-ondorioen profilarekin eragozpenak dituzte eta metiraponaren potentzial klinikoa ez da ziurra. Mifepristone181 eta fludrokortisona eta espironolaktona182 eta dexametasona eta hidrokortisona183 kortikoideak ere eraginkorrak izan daitezke epe laburrean depresioa tratatzeko. Glutamato N-metil-d-aspartato-hartzaileen antagonistak bideratzeak, ketamina barne, tratamendu eraginkorrak izan ditzake depresioan.184. Omega-3 gantz-azido poliinsaturatuek hanturazko eta metabolikoaren jarduera eragiten dute eta badirudi nolabaiteko eraginkortasuna erakusten dutela depresioan.185 Baliteke estatinek gertatzea. efektu antidepresiboak dituzte186 bide neurobiologiko garrantzitsuen bidez.187

Modu honetan, antidepresiboen efektu biokimikoak (ikus �Botika� atala) beste diziplina batzuetan onura klinikoetarako erabili dira: batez ere gaixotasun gastroenterologikoak, neurologikoak eta sintoma ez-espezifikoak188. onura hauek. Litioak hantura murrizten duela ere iradoki da, modu kritikoan glukogeno sintasa kinasa-3 bideen bidez.189 Efektu horiei buruzko fokuak depresioaren biomarkatzaileen sinadurarako informagarria izan liteke eta, aldi berean, biomarkatzaileak ordezko markatzaileak ordezka ditzakete droga berrien garapenerako.

Alex Jimenez doktorearen ikuspegia

Depresioa aldarteari eragiten dioten sintoma larriek ezaugarritzen duten buruko osasun nahastea da, jardueretarako interesa galtzea barne. Hala ere, azken ikerketek aurkitu dute depresioa diagnostikatzea posible dela pazientearen portaera-sintomak baino gehiago erabiliz. Ikertzaileen arabera, depresioa zehatzago diagnostikatzeko erraz lor daitezkeen biomarkatzaileak identifikatzea oinarrizkoa da pazientearen osasuna eta ongizate orokorra hobetzeko. Adibidez, aurkikuntza klinikoek iradokitzen dute depresio-nahaste handia edo MDD duten pertsonek azetil-L-carnitina edo LAC molekularen maila baxuagoa dutela odolean kontrol osasuntsuek baino. Azken finean, depresioaren biomarkatzaileak ezartzeak nahastea garatzeko arriskua zein den hobeto zehazten lagun dezake, baita osasun-profesionalek depresioa duen gaixo batentzako tratamendu aukerarik onena zehazten lagun dezake.

Ondorioa

Literaturak adierazten du depresioa duten pazienteen bi heren gutxi gorabehera ez dutela hasierako tratamendurako erremisioa lortzen eta erantzunik ez izateko probabilitatea handitzen dela probatutako tratamenduen kopuruarekin. Eraginkortasunik gabeko terapiak emateak ondorio handiak ditu gizabanakoaren eta gizartearen kostuan, besteak beste, estutasun iraunkorra eta ongizate eskasa, suizidio arriskua, produktibitatea galtzea eta osasun-baliabideak xahutzea. Depresioari buruzko literatura zabalak depresioa duten pertsonentzako tratamendua hobetzeko aukera duten biomarkatzaile kopuru handi bat adierazten du. Hamarkada askotan zehar azterketa zabala izan duten neurotransmisore eta markatzaile neuroendokrinoez gain, azken ikerketek hanturazko erantzuna (eta sistema immunologikoa orokorrean), metaboliko eta hazkuntza-faktoreak nabarmentzen dute depresioan inplikatutakoa. Hala ere, gehiegizko ebidentzia kontrastatuek erakusten dute hainbat erronka landu behar direla biomarkatzaileen ikerketa aplikatu aurretik, depresioa duten pertsonen kudeaketa eta arreta hobetzeko. Sistema biologikoen konplexutasun handia dela eta, lagin handietako markatzaile sorta zabal baten aldibereko azterketak onura handia du gizabanakoen egoera biologiko eta psikologikoen arteko elkarrekintzak ezagutzeko. Parametro neurobiologikoen zein depresioaren neurri klinikoen neurketa optimizatzeak ulermen handiagoa erraztuko du. Berrikuspen honek ere nabarmentzen du alda daitezkeen faktoreak (adibidez, gaixotasuna, adina, kognizioa eta botikak) aztertzearen garrantzia, depresioaren biologiaren eta tratamenduaren erresistentziaren mekanismoen ulermen koherentea lortzeko. Litekeena da markatzaile batzuek tratamenduaren erantzuna edo tratamendu espezifikoekiko erresistentzia aurreikusteko itxaropen handiena izatea pazienteen azpitalde batean, eta datu biologiko eta psikologikoen aldi berean neurtzeak tratamenduaren emaitza txarrak izateko arriskua duten pertsonak prospektiboki identifikatzeko gaitasuna hobetu dezake. Biomarkatzaile-panel bat ezartzeak ondorioak ditu diagnostikoen zehaztasuna eta pronostikoa areagotzeko, baita tratamenduak depresio-gaixotasunaren lehen fasean banatzeko eta tratamendu-helburu berri eraginkorrak garatzeko ere. Ondorio hauek deprimitutako pazienteen azpitaldeetara mugatu daitezke. Aukera horietarako bideak azken ikerketa-estrategiak osatzen dituzte, sindrome klinikoak azpiko substratu neurobiologikoekin estuago lotzeko.6 Heterogeneotasuna murrizteaz gain, horrek osasun fisikoaren eta psikikoaren arteko estimu-parekotasunera aldatzea erraztu dezake. Argi dago lan asko behar den arren, biomarkatzaile garrantzitsuen eta depresio-nahasteen arteko erlazioa ezartzeak ondorio handiak dituela depresioaren zama indibidual eta gizarte mailan murrizteko.

Eskertzak

Txosten honek South London-eko Osasun Ikerketarako Institutu Nazionalak (NIHR) Ikerketa Biomedikoko Zentroak eta Maudsley NHS Foundation Trust eta King's College London-ek finantzatutako ikerketa independentea adierazten du. Adierazitako iritziak egileenak dira eta ez nahitaez NHS, NIHR edo Osasun Sailarenak.

Oin-oharrak

Disclosure. AHYk azken 3 urteotan ohorezko ohorezkoak jaso ditu Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovionen hitz egiteagatik; Allergan, Livanova eta Lundbeck, Sunovion, Janssen-en aholkularitzagatik ohorezkoak; eta ikerketarako laguntzak Janssen eta Erresuma Batuko finantzaketa agentzien (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJCk azken 3 urteotan Astra Zeneca (AZ) hitz egiteagatik ohorezkoak jaso ditu Allergan, Livanova eta Lundbeck-en aholkularitzagatik eta Lundbeck eta Erresuma Batuko finantza-agentzien (NIHR, MRC, Wellcome Trust) ikerketa-beken laguntza.

Egileek lan honetan beste interes-gatazkarik ez dutela jakinarazi.

Ospakizuna,Ikerketa-ikerketek depresioaren ehunka biomarkatzaile aurkitu dituzten arren, gutxik ez dute zehaztu gaixotasun depresiboan duten zeregina edo informazio biologikoa nola erabil daitekeen zehatz-mehatz diagnostikoa, tratamendua eta pronostikoa hobetzeko. Hala ere, goiko artikuluak beste prozesu batzuetan parte hartzen duten biomarkatzaileei buruzko literatura eskuragarria berrikusten du eta aurkikuntza klinikoak depresioarekin alderatzen ditu. Gainera, depresioaren biomarkatzaileei buruzko aurkikuntza berriek depresioa hobeto diagnostikatzen lagun dezakete tratamendu hobearekin jarraitzeko. Bioteknologia Informaziorako Zentro Nazionalak (NCBI) aipatzen duen informazioa.�Gure informazioaren esparrua kiropraktikara mugatzen da, baita bizkarrezurreko lesio eta baldintzetara ere. Gaia eztabaidatzeko, mesedez galdetu Jimenez doktoreari edo jar zaitez gurekin harremanetan�915-850-0900 .

Alex Jimenez doktoreak komisariatua

Gai osagarriak: Bizkarreko mina

Bizkarreko mina mundu osoan ezintasun eta lan egun galduen arrazoi nagusienetako bat da. Izan ere, bizkarreko mina medikuaren kontsultarako bisitaldiaren bigarren arrazoirik ohikoena dela egotzi da, goiko arnas infekzioek baino gehiagotan. Biztanleriaren ehuneko 80k bizkarreko min motaren bat izango du bizitzan zehar gutxienez behin. Bizkarrezurra hezurrek, artikulazioek, lotailuek eta muskuluek, beste ehun bigun batzuen artean, osatutako egitura konplexua da. Horregatik, lesioak eta/edo egoera larriagoak, esaterako hernia diskoak, azkenean bizkarreko minaren sintomak sor ditzake. Kirol-lesioak edo automobil-istripuen lesioak izaten dira bizkarreko minaren kausa ohikoenak, hala ere, batzuetan mugimendu errazenek emaitza mingarriak izan ditzakete. Zorionez, tratamendu alternatiboen aukerak, hala nola kiropraktikako zaintzak, bizkarreko mina arintzen lagun dezakete bizkarrezur-doikuntzak eta eskuzko manipulazioak erabiliz, azken finean, mina arintzea hobetuz.

GAIA GARRANTZITSUA: Bizkarreko mina kudeatzea

GAIA GEHIAGO: GEHIGARRIA:�Min kronikoa eta tratamenduak